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注射劑的滲透壓可以到多高?

關鍵詞:注射劑 滲透壓
時間:2023-02-14 18:02:53

  前言

  滲透壓是注射劑在進行處方設計時需要考慮的重要因素。在理想情況下,注射液與體液的滲透壓應當大致相等。但是在實際的處方設計實踐中,出于穩定、生產等方面因素的考慮,在制劑中加入的眾多輔料往往使滲透壓大大增加。那么,可注射溶液的滲透壓是否存在上限?若存在,合理的滲透壓上限是多少?來自輝瑞的研究者總結眾多研究文獻的成果,為注射劑的處方設計的高滲限度考慮提供了有益建議。

  <本文譯自Wei Wang,Tolerability of hypertonic injectable, International Journal of Pharmaceutics 490 (2015) 308–315>

  1、人體對高滲的耐受性

  人體局部性和系統性的高滲可能導致嚴重的副反應。組織和細胞滲透壓的改變可能被機體認為是危險信號,進而激活樹突細胞,同時刺激免疫/炎癥反應。嬰兒的胃腸道中的高滲可能導致壞死性小腸結腸炎。心肺復蘇過程中,血漿滲透壓>350 mOsm/kg將顯著增加死亡率。在各種副反應中,最為常見的是,通過各種給藥途徑注射高滲溶液時的局部不耐受性。局部的耐受性可以通過感覺/疼痛的等級進行測定。以下章節將會討論感覺/疼痛的原因——疼痛感受器,以及在通過主要的注射途徑給藥時(即肌肉/皮下,靜脈和血管內注射),注射高滲溶液時引發不耐受的各種實例。

 ?。?)疼痛感受器

  眾所周知,疼痛感受器的作用是感覺不同事件,包括注射引發的疼痛。外周的疼痛感覺是通過特殊的傳入神經(感覺纖維)介導的,其被稱為傷害感受器。傷害感受器從功能上可以分為兩大類——響應化學物質的多覺感受器以及響應物理和熱刺激的機械熱感受器。因此,傷害感受器的敏感性不僅僅取決于化學物質的類型,也取決于注射位置、注射速率和注射體積。高滲(低滲)流體可以從細胞中吸收水分(驅使水分進入細胞),同時激活壓縮(拉伸)感受通路,從而導致疼痛。瞬時電位感受器A1通路可以通過機械感受激活。此外,受傷的組織/細胞可以釋放ATP,其可以作為一種潛在的激活劑,以激活傷害感受器。當創傷造成維管聯結消失或減小時,組織的酸度增加。因此,注射酸溶液可以模擬受傷的環境,引發疼痛。一般而言,Na+流有利于信號產生,而K+流抑制信號產生。

  某些藥物能夠有效地激活疼痛感受器,進而引起注射誘發的疼痛,例如青霉素、頭孢菌素和氨基糖苷類抗生素。但是,并沒有文獻顯示特定的化學組分或性質與這種注射引發的疼痛相關。對于刺激性藥物,減少注射部位的游離藥物濃度是有用的。例如給病人靜脈注射丙泊酚時,采用10%的脂肪乳稀釋(可能減小游離藥物的濃度)相比于采用5%的葡萄糖溶液稀釋更能減小疼痛。

  這三種主要的注射途徑——肌肉、皮下和靜脈之中,肌肉注射與在注射部分引起疼痛更為相關,這可能是由于肌肉組織中的神經比皮下組織更多。對兒童皮下注射和肌肉注射b型流感嗜血桿菌疫苗的比較結果清楚地證明了這一點。顯然,即使是對于刺激性藥物,靜脈注射可能引發更為輕微的疼痛。例如,丙泊酚引發的疼痛與濃度相關,靜脈注射丙泊酚后,8個成人中只有6個產生了疼痛,疼痛視覺模擬評分為60%(范圍為20%~92%),而皮下注射的8個成人全部發生了疼痛,疼痛視覺模擬評分為89%(范圍為66~100%)。

 ?。?)皮內/皮下/肌肉注射

  對皮內/皮下/肌肉注射高滲溶液的一般觀察結果表明,其會引發局部刺激/疼痛,也會引發牽涉性疼痛。皮內注射高滲溶液(300mM和600mM NaCl)會引發疼痛,并且疼痛程度與溶液滲透壓成比例。采用視覺模擬量表對肌肉疼痛進行評估,可以發現對人體肌肉注射0.5ml等滲的氯化鈉溶液會產生輕微的疼痛,但是肌肉注射高滲溶液(5%生理鹽水)會引起更為顯著的疼痛。在志愿者的背部、腿部、顳部、咬肌、肱撓肌部位,肌肉注射高滲溶液和等滲溶液,可以得到類似的結果。實際上,肌肉注射高滲溶液總是會引起疼痛,因而在人體研究中被廣泛用于建立疼痛模型。

  正如動物研究的結果,人體的耐受性受注射體積的影響。健康成人肌肉注射0.4ml的5%生理鹽水,相對于注射0.1ml時,會引起更多局部疼痛和牽涉性疼痛。高滲引發的疼痛的敏感性顯然隨注射位置和組織類型的不同而不同。

 ?。?)靜脈注射

  靜脈注射高滲溶液對內皮細胞和血細胞有直接影響。高滲溶液會引起這些細胞的脫水和收縮,但是低滲溶液會引起細胞吸水,導致細胞破裂和溶血。溶血相關的癥狀可以是惡心、嘔吐、頭痛和血壓過低等,也可能致命。

  正如在動物試驗中觀察到的結果那樣,靜脈注射高滲溶液的一般副作用是血管損傷率(靜脈炎)增加。但是,在人體中,注射引起的靜脈炎并不是總會出現。靜脈炎的顯著增長可能只是在相應的高滲情況下才會出現,并且靜脈炎發生率并不會隨滲透壓的進一步增加而改變。例如,在病人外周注射滲透壓為260~314mOsm/L和712mOsm/L的腸外營養溶液時,靜脈炎累積率(注射部位)相似(26% vs. 22%)。當腸外營養溶液的滲透壓增加至802mOsm/L,靜脈炎累積率增加至48%,當腸外營養溶液的滲透壓進一步增加到920mOsm/L時,靜脈炎累積率維持在類似的水平(44%)。在另一項不同的研究中,外周輸注不同滲透壓水平的腸外營養溶液(90、829、842、860和1044mOsm/L),靜脈炎累積率與滲透壓并沒有很好的相關性。進一步將外周注射的腸外營養溶液的滲透壓從1200mOsm/L增加至1700mOsm/L,沒能改變病人血栓性靜脈炎發作。似乎當滲透壓達到某一水平后,靜脈炎累積率達到平臺期。

  一般而言,注射滲透壓小于600mOsm/kg的溶液,靜脈炎的風險是低等到中等,注射任何高于600mOsm/kg的溶液,風險升至更高等。另外一項研究也支持這個結論。一些人在靜脈注射氨基酸溶液后,靜脈炎顯著增加。但是當溶液滲透壓超過600mOsm/L時,所有人的靜脈炎顯著增加。

  由于血管中存在傷害感受器,靜脈注射高滲溶液仍然會感覺到疼痛。與靜脈注射等滲造影劑(290mOsmol/kg)相比,靜脈注射高滲的造影劑(796mOsm/kg),會明顯引起病人更多不適和灼熱感。對七個正常人靜脈注射滲透壓在0~6Osmol/kg范圍的生理鹽水或葡萄糖溶液,觀察注射期間和注射后的疼痛強度和時間。研究者發現,靜脈注射中的疼痛在1.0Osmol/kg時出現,并且隨生理鹽水和葡萄糖溶液的滲透壓濃度增加而增加。

  正如在動物試驗中觀察到的結果一樣,在人體中,高滲引發的靜脈炎和疼痛也取決于注射的持續時間和速率。例如,研究發現,靜脈炎發生率與滲透率具有很好的相關性,而并非與滲透壓存在很好的相關性。滲透率的定義是每小時注射的毫滲透摩爾數量。類似的,在對正常人進行靜脈注射時,隨著溶液的滲透壓增加,滲透壓達到1.0Osmol/kg時,注射過程中會出現疼痛,但是更快的注射速率下,疼痛在3.0Osmol/kg時才會出現。

 ?。?)動脈內/血管內注射

  在歷史上,高滲造影劑曾被用于血管內注射,因為其可以顯著地節約總體花費(相對于低滲造影劑)。但是,高滲造影劑在血管內的應用,不僅僅與超敏反應相關(例如,蕁麻疹和血管性水腫,以及潛在的呼吸和心血管疾病反應),也會在注射時引發嚴重的疼痛。在一項研究中,通過血管內注射氯化鈉或葡萄糖溶液來確定滲透壓臨界值。正如預期的那樣,通過臂動脈注射5ml生理鹽水,沒有病人感覺到疼痛,注射5ml的5%葡萄糖溶液,僅僅有1.6%的病人感覺到輕微的疼痛。注射10%的葡萄糖溶液后,8.5%的病人感覺到輕度到中等的疼痛。葡萄糖濃度增加,更多病人感到疼痛,疼痛感也越強。這些結果表明,疼痛感的閾值是大約600mOsm/kg,非離子型的葡萄糖可能會比離子溶液引起更多疼痛。

  2、總結與建議

  根據上文的研究結果,對高滲的耐受性的一些信息、推薦的產品滲透壓上限和減小高滲引發疼痛的策略進行了總結,如表1所示。

表1. 高滲造成的影響、產品的推薦滲透壓上限以及減小高滲引起疼痛的策略


體外細胞系統皮內/皮下/肌肉給藥靜脈/血管內/動脈
影響-減小細胞體積-改變基因/蛋白表達/糖基化-抑制細胞生長/促進細胞死亡-增加給藥位置的刺激/疼痛-增加組織滲透性-可能造成組織傷害-增加給藥位置的刺激/疼痛-靜脈炎、青腫、血腫和水泡的發生頻率增加
推薦的產品滲透壓-滲透壓最好處于300±30mOsm/kg-對于試驗結果有利的任何更為合適的滲透壓-理想滲透壓為300±30mOsm/kg-最好<600mOsm/kg-理想滲透壓為300±30mOsm/kg-小容量注射液最好<1000mOs/kg,大容量注射液最好<500mOs/kg
減小疼痛的策略不適用-避免極端的pH/高濃度緩沖鹽-選擇疼痛更輕的給藥途徑-減小給藥體積-使用麻醉劑-避免極端的pH/高濃度緩沖鹽-減小輸注體積-增加輸注速率-使用麻醉劑

  (1)高滲的耐受性

  高滲會引發局部不適、刺激、灼熱和疼痛感。其他一些副作用包括,基因和蛋白的表達、細胞生長和死亡的速率、脫髓鞘、靜脈炎、免疫和炎癥反應以及患病狀態。這些副作用取決于高滲的程度。

  不同給藥途徑的疼痛感的程度似乎是按照以下順序:肌肉注射>皮下注射>靜脈注射或血管內注射。這可能是由于不同組織或區域的傷害感受器的分布不同。因此,在設計高滲透壓的產品時,需要考慮給藥途徑。

  高滲引發的無法耐受/疼痛受到許多其他因素的影響。例如,不同年齡段、不同性別會有不同的反應或疼痛反應。極端的溶液pH(<4或>11)在靜脈注射時顯然會引起疼痛。將皮下注射的溶液體積從0.5ml增加到1.0ml,疼痛顯著增加。因此,在設計高滲透壓的藥物產品時,需要考慮這些因素。

 ?。?)滲透壓的推薦上限

  根據相關的文獻結果,顯然最為理想的滲透壓應當控制在300±30mOsm/kg。另一方面,出于各種原因,一定數量制劑輔料必須加入到藥物產品中。這會不可避免地導致藥物產品的滲透壓過高。用于肌肉和皮下注射的藥物,滲透壓的一般需要控制在600mOsm/kg以下。對于這一個推薦的上限值的關鍵判斷依據是:(1)相比于注射等滲溶液,皮內注射滲透壓約為600mOsm/kg的氯化鈉溶液會引發顯著的疼痛,還會顯著增加局部的血液流速;(2)在動物體內皮下注射0.4ml的等滲透氯化鈉溶液或滲透壓為600mOsm/kg的氯化鈉溶液在組織損害方面沒有呈現任何顯著的不同。

  對于用于靜脈注射或血管內注射的注射劑,若是用于成人的小容量注射液(≤100ml),那么推薦的滲透壓上限通常應當控制在1000mOsm/kg以下。這一推薦的關鍵依據是:(1)血液的滲透壓最大可增加到大約320mOsm/kg,這個是在正常的波動范圍內;(2)在外周注射腸外營養溶液之后,滲透壓增加至712mOsm/L,病人的靜脈炎累計率(注射位置)沒有發生變化;(3)盡管注射滲透壓為760mOsm/kg的高滲造影劑時,病人會有更多的不適感和和灼熱感,但是病人在靜脈注射1000mOsmol/kg的葡萄糖溶液或氯化鈉溶液溶液時,才會感覺到疼痛。對于大容量注射劑(>100ml),推薦的滲透壓上限應當低于500mOsm/kg。這一更低的限度,有利于高滲液體輸注的潛在系統性副作用最小化。同時,這也符合注射護理協會對于通過頭靜脈和基底靜脈(上臂中)注射給藥的相關推薦內容,這可以防止血管損傷。

 ?。?)減小高滲引發的疼痛

  在許多情況下,高滲藥物處方的滲透壓可能必須高于1000mOsm/kg。對于這些情況,可以考慮以下策略,以減小高滲引發的疼痛。

 ?。╝)優化處方條件

  即使是靜脈注射的制劑,處方的pH應當控制在4~11。同時,按照注射護理協會的建議,pH的優選范圍是5~9。在外周靜脈注射滲透壓為929mOsm/kg的中性腸外營養溶液比注射滲透壓為727mOsm/kg的酸性(pH 4.9)溶液顯示出更好的耐受性。

  緩沖鹽的濃度應當最小化,以避免緩沖鹽或酸/堿引發的注射疼痛。皮下注射含有蛋白的等滲生理鹽水溶液,溶液中含有50mM磷酸鹽(pH 7)時相比于含有10mM磷酸鹽時,會引發更多不適。在皮下注射含有枸櫞酸的重組人紅細胞生產素時,會觀察到類似的局部疼痛。

 ?。╞)改變給藥途徑

  正如上文中討論的那樣,不同注射途徑的疼痛感是不同的。如果藥物產品沒有安全/有效性的問題,可以選擇疼痛感更不敏感的給藥途徑,以使注射產生的疼痛最小化。

 ?。╟)注射體積最小化

  正如上文中討論的那樣,注射體積越小,耐受性越好。強烈推薦皮下/肌肉注射的體積小于1.0ml,更優化的選擇是小于0.5ml。

 ?。╠)使用麻醉劑

  當肌肉注射高滲溶液(>1000mOsm/kg)時,使用麻醉劑能夠有效減小肌肉疼痛。這可以通過在注射劑產品中加入麻醉劑來實現,也可以在高滲藥物注射前或分開注射麻醉劑來實現。

  參考文獻:略

  感謝公眾號“藥事縱橫”對本文章的授權轉載!

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